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维奈托克百科

维奈托克(Venclyxto, Venclexta )

维奈托克以Venclexta和Venclyxto的商标出售,是用于治疗患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL),小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或急性骨髓性白血病(AML)的成年人的药物。最常见的副作用是中性粒细胞水平低(一种白细胞),腹泻,恶心,贫血(红细胞计数低),鼻子和喉咙感染以及疲倦。Venetoclax附着在称为Bcl-2的蛋白质上。这种蛋白质大量存在于CLL癌细胞中,可帮助细胞在体内存活更长的时间,并使它们对癌症药物产生抗药性。通过附着于Bcl-2并阻断其作用,venetoclax导致癌细胞死亡,从而减慢了疾病的进程。

医疗用途:

1.CLL / SLL

在美国,venetoclax适用于患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的成年人。指示不取决于突变状态(例如17p缺失,IGHV突变,12 +)。

在欧盟,venetoclax单一疗法适用于在不适合B细胞受体途径抑制剂或失败的成年人中存在17p缺失或TP53突变的情况下治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL),并用于治疗CLL。在化学免疫疗法和B细胞受体途径抑制剂均无效的成年人中,没有17p缺失或TP53突变。

2.其他类型的白血病

Venetoclax也被认为是急性髓细胞白血病(AML)联合治疗的一部分。为此,对于新诊断的75岁或75岁以上的成年人,或患有其他无法使用强化化疗的健康问题的成年人,可与阿扎胞苷,地西他滨或小剂量阿糖胞苷合用。

副作用:

Venetoclax的常见副作用包括中性粒细胞减少(白细胞计数低),恶心,贫血,腹泻,上呼吸道感染,疲劳和血小板减少(血小板计数低)。主要副作用包括肿瘤溶解综合征和严重的中性粒细胞减少。另外,这种药物可能导致男性生育问题。

药理学:

1.作用机理

Venetoclax是BH3模拟物。Venetoclax阻断抗凋亡B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白,导致CLL细胞程序性死亡。在某些淋巴恶性肿瘤中,Bcl-2的过表达有时显示与对化疗的耐药性增加有关。

2.药代动力学

口服后达到的最大血浆浓度发生在给药后5-8小时。[3]每天一次400毫克低脂膳食条件下的稳态最大浓度为2.1±1.1μg/ mL。建议与餐后一起服用venetoclax。

Venetoclax的表观分布量约为256-321L。它与人血浆蛋白高度结合。在1-30μM(0.87-26μg/ mL)的浓度范围内,血浆中未结合的分数小于0.01。

Venetoclax被CYP3A4 / 5代谢,经体外研究证实。[3]使用该药的人不应食用葡萄柚产品,因为它们含有CYP3A抑制剂。此外,在使用venetoclax时,不建议使用其他包含CYP3A抑制剂的药物(即:红霉素,环丙沙星,地尔硫卓,决奈达隆,氟康唑,维拉帕米)。Venetoclax通过粪便途径从体内排出。

历史:

2015年,美国食品药品监督管理局(FDA)为Venetoclax授予了突破性治疗称号,用于已经复发,变得不耐受或难以治疗的CLL或SLL患者。

2016年4月,FDA批准了venetoclax用于具有17p 缺失(位于17号短臂染色体上的缺失)且已经接受过至少一种先前疗法治疗的CLL患者。基于总缓解率,适应症在FDA加速批准下获得批准。

Venetoclax的功效在一项单臂临床试验中进行了测试,该试验包括106位CLL参与者,其17p缺失且已接受至少一种先前的治疗,其单臂临床试验中。试验参与者每天口服Venetoclax,从20 mg开始,并在五周内增加至400 mg。结果显示80%的试验参与者经历了癌症的全部或部分缓解。该试验在美国,加拿大,法国,德国,波兰,英国和澳大利亚进行。

Venetoclax的申请获得了优先审查和加速批准,并获得了突破性的治疗称号和孤儿药称号。Venetoclax于2016年12月获准在欧盟使用。

2018年6月,FDA正式批准Venetoclax用于患有CLL或伴有或不伴有17p缺失的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者,这些患者至少接受过一种治疗批准的依据是MURANO(NCT02005471),这是一项venetoclax与rituximab(VEN + R)对比苯达莫司汀与rituximab(B + R)的随机(1:1)多中心开放标签试验,在389例接受CLL治疗的受试者中接受至少一项先前的疗法。VEN + R组的参与者完成了为期5周的Venetoclax递增计划,然后从利妥昔单抗开始日期起连续24个月每天接受400 mg Venetoclax。利妥昔单抗在Venetoclax加速后启动,并进行6个周期(第1天第1天静脉注射375 mg / m2,第2-6个周期第1天静脉注射500 mg / m2,周期为28天) 。比较者组接受了6个B + R周期(苯达莫司汀70 mg / m2,每个28天周期的第1天和第2天,并按上述剂量和时间表使用利妥昔单抗)。

委内瑞拉与利妥昔单抗联合应用的申请获得了优先审查,并获得了突破性的治疗称号。

2018年11月,在美国,venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷合用被批准用于治疗75岁或以上成年人或合并症的新诊断的急性髓细胞性白血病(AML)禁止使用强化诱导化疗。加速批准基于两项≥75岁的新诊断AML参与者或患有合并症而无法使用密集诱导化疗的参与者的两项开放标签的非随机试验。根据完全缓解率和持续时间确定疗效。

研究数据:

研究M14-358(NCT02203773)是Venetoclax联合阿扎胞苷(n = 67)或地西他滨(n = 13)在新诊断为AML的患者中进行的非随机开放标签临床试验。结合阿扎胞苷,有25名参与者获得了CR(37%,95%CI:26、50),观察到的中位缓解时间为5.5个月(范围:0.4-30个月)。结合地西他滨,有7名参与者获得了CR(54%,95%CI:25、81),观察到的中位缓解时间为4.7个月(范围:1.0-18个月)。[13]观察到的缓解时间是从CR开始到数据截止日期或从CR复发的时间。 在不适合标准诱导化疗的未经治疗的急性髓样白血病的阿扎胞苷和venetoclax的3期研究中,向阿扎胞苷中添加venetoclax导致中位总生存期的改善(14.7个月对9.6个月),并提高了完全缓解率。

研究M14-387(NCT02287233)是Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷(n = 61)在新诊断为AML的参与者中进行的一项非随机开放标签试验,其中包括先前曾接受过次甲基化剂治疗的参与者血液系统疾病。[13]与低剂量阿糖胞苷合用时,有13名参与者获得了CR(21%,95%CI:12、34),中位缓解时间为6个月(范围:0.03–25个月)。

在2019年5月,通过加速批准将该标签扩展到包括所有具有CLL / SLL的成人,而无需考虑先前的治疗或突变状态。批准基于CLL14(NCT02242942),这是一项venetoclax联合obinutuzumab(VEN + G)与obinutuzumab联合苯丁酸氮芥(GClb)的venetoclax随机对照(1:1),多中心,开放标签,主动对照试验,已有432名参与者参加未经治疗的CLL与并存的医疗状况。

主要疗效结果是由独立审查委员会评估的无进展生存期(PFS)。该试验表明,与接受GClb的参与者相比,接受VEN + G的参与者的PFS有统计学上的显着改善(HR 0.33; 95%CI:0.22,0.51; p <0.0001)。中位随访28个月后,任一手臂均未达到中位PFS。 VEN + G组的总体缓解率为85%,而GClb组的总体缓解率为71%,p = 0.0007。[5]该试验还证明了在骨髓和外周血中最小残留疾病阴性率(每104个白细胞少于一个CLL细胞)的比率有统计学上的显着改善。此分析中,总体生存数据尚不成熟。

FDA为此应用了“实时肿瘤学审查和评估援助试点计划”,并给予了优先审查以及孤儿药和突破性疗法的称号。批准在《处方药使用者费用法案》(PDUFA)日期之前3.7个月获得批准。

研究:

截至2016年,已经对venetoclax进行了治疗其他血液学癌症的测试,包括非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

在2020年6月13日的欧洲血液学协会(EHA)年度大会上,AbbVie和Roche宣布了一项III期临床试验的结果,该试验表明,不适合接受Venetoclax plus强化化疗的AML患者死亡风险降低了34%阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂的比较。

社会与文化:

AbbVie Inc.生产Venclexta。它由罗氏集团成员之一的Abbvie和Genentech USA共同销售。AbbVie和Genentech都在美国将这种药物商业化,但只有AbbVie有权在美国以外的地区进行商业化。根据《路透社2016年要注意的药物》,2020年威尼托克的预测销售额为14.8亿。预计其他药物(例如依鲁替尼和依达拉西布)的竞争以及合并的潜力,这两种药物也在2014年获准用于治疗CLL。Venetoclax已获得AbbVie Inc.的专利。